ด้วยพระปรีชาสามารถด้านพิชัยยุทธ ทั้งยังองอาจกล้าหาญ สมเด็จพระนเรศวร จึงทรงเป็นที่รักใคร่ของ พระเจ้าหงสาวดี บุเรงนอง ประดุจพระราชบุตรร่วมสายสันตติวงศ์ แลทรงมีสายพระเนตรยาวไกล เห็นว่าสืบไปเบื้องหน้า สมเด็จพระนเรศวร จะได้ขึ้นเป็นใหญ่ในอุษาคเนย์ประเทศ จึงทรงปลูกฝังให้สมเด็จพระนเรศวรผูกพระทัยรักแผ่นดินหงสา เพื่อจะได้อาศัยเป็นผู้สืบอำนาจอุปถัมภ์ค้ำชูราชอาณาจักรซึ่งพระองค์ทรงสถาปนาขึ้นด้วยความยากลำบาก แลหาได้วางพระทัยในพระราชโอรส พระเจ้านันทบุเรง และพระราชนัดดา มังกยอชวา ด้วยทรงเล็งเห็นว่าราชนิกุลทั้งสองพระองค์นั้น หาได้เป็นผู้ทรงคุณธรรม เหตุนี้จึงเป็นชนวนให้ พระเจ้านันทบุเรง และ ราชโอรสมังกยอชวา ขัดพระทัยทั้งผูกจิตริษยา สมเด็จพระนเรศวร ตลอดมา นับแต่เริ่มเข้าประทับในหงสานคร พระเจ้าบุเรงนองทรงโปรดให้ พระมหาเถรคันฉ่องพระรามัญผู้มากด้วยวิทยาคุณและเจนจบในตำราพิชัยสงคราม เป็นพระอาจารย์ถ่ายทอดศิลปะวิทยาการแก่ สมเด็จพระนเรศวร ยังผลให้ยุพราชอยุธยาเชี่ยวชาญการยุทธ กลช้าง กลม้า กลศึก ทั้งข้างอยุธยาและข้างพม่ารามัญหาผู้เสมอเหมือน

             พุทธศักราช ๒๑๑๒ (๖ ปีต่อมา) สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ เจ้าแผ่นดินอยุธยาเสด็จออกผนวช แลสถาปนา สมเด็จพระมหินทร์ ราชโอรสองค์รองขึ้นเสวยราชสมบัติสืบแทน สมเด็จพระมหินทร์ ทรงคลางแคลงพระทัยในความจงรักภักดีของ สมเด็จพระมหาธรรมราชา มาแต่ครั้งสงครามชิงช้างเผือก เมื่อ ๖ ปีก่อน ขณะที่เจ้าแผ่นดินพิษณุโลกก็หาได้ยำเกรงสมเด็จพระมหินทร์เช่นสมเด็จพระมหาจักรพรรดิ กษัติร์ย์อยุธยาพระองค์ใหม่ จึงหันไปสมคบกับ สมเด็จพระไชยเชษฐาธิราช พระเจ้ากรุงศรีสัตนาคนหุตล้านช้างร่มขาว ร่วมกันเข้าตีเมืองพิษณุโลก แต่กระทำการมิสำเร็จ พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง เห็นเชิงสบโอกาสจึงยกทัพใหญ่เข้าตีกรุง

   ศรีอยุธยาอีกคำรบ ครั้งนั้น สมเด็จพระนเรศวร ร่วมโดยเสด็จมากับทัพหงสา แลทรงประทับอยู่เพียงเมืองพิษณุโลก มีเพียง สมเด็จพระมหาธรรมราชาโดยเสด็จกษัตริย์หงสาลงมากรุงศรีอยุธยา ด้วยตั้งพระทัยจะเกลี้ยกล่อมให้ สมเด็จพระมหินทร์ ยอมสวามิภักดิ์พระเจ้าบุเรงนอง เพราะเล็งเห็นว่าอยุธยายากจะต่อรบเอาชัย แม้ศึกครั้งนั้น สมเด็จพระมหาจักรพรรดิ ทรงลาผนวชมาบัญชาการรบด้วยพระองค์เอง แต่อยู่ได้มิช้านานก็เสด็จสวรรคตระหว่างศึก กรุงศรีอยุธยาก็เสียแก่พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง ข้าง สมเด็จพระนเรศวร ซึ่งประทับอยู่ยั้งยังนครพิษณุโลกแต่ต้นศึก ทรงรู้ซึ้งว่า สมเด็จพระมหาธรรมราชา พระราชบิดามิได้คิดคดเป็นกบฏต่อแผ่นดิน แต่ก็หาได้เห็นด้วยกับการอ่อนข้อสวามิภักดิ์พม่ารามัญ น้ำพระทัยอันมั่นคง เด็ดเดี่ยวนั้น ถึงแม้จะมิได้แพร่งพราย แต่ก็ประจักษ์อยู่ในหมู่ข้าราชบริพารใกล้ชิดผู้รักและหวงแหนในเอกราชของแผ่นดิน จึงพากันนิยมในน้ำพระทัย แลพร้อมใจถวายความจงรักภักดีแต่นั้นมา